Cien Años de Soledad es una novela que narra la historia de la familia Buendía a lo largo de siete generaciones en el pueblo ficticio de Macondo. La obra se inicia con el matrimonio de José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán, primos que temen tener hijos con cola de cerdo por el parentesco. Después de que José Arcadio mata en duelo a Prudencio Aguilar, quien se burlaba de su impotencia, decide abandonar su pueblo natal y fundar Macondo en un lugar soñado por él.
Macondo es un pueblo aislado del mundo, donde ocurren sucesos fantásticos y mágicos. Los gitanos, liderados por Melquíades, traen al pueblo inventos y novedades que fascinan a José Arcadio Buendía, quien se obsesiona con la ciencia y la alquimia. Su esposa Úrsula es la matriarca que sostiene a la familia y al pueblo con su energía y su sentido común.
José Arcadio y Úrsula tienen tres hijos: José Arcadio, Aureliano y Amaranta. Además, adoptan a Rebeca, una niña huérfana que llega al pueblo con un hueso de sus padres. Los hijos crecen con personalidades distintas: José Arcadio es fuerte y apasionado, Aureliano es introvertido y reflexivo, y Amaranta es orgullosa y rencorosa. Rebeca se enamora de su hermano adoptivo José Arcadio y se casan, provocando el escándalo y la maldición familiar.
Aureliano se convierte en el líder de los liberales que luchan contra los conservadores en una guerra civil que dura muchos años. En el transcurso de la guerra, tiene 17 hijos con 17 mujeres distintas, todos llamados Aureliano y marcados con una estrella en la frente. Uno de ellos, Aureliano José, muere asesinado por un soldado. Otro, Aureliano Segundo, se casa con Fernanda del Carpio, una mujer aristocrática y religiosa que trata de imponer sus costumbres en Macondo. Con ella tiene tres hijos: José Arcadio Segundo, gemelo de Aureliano Segundo pero muy diferente a él; Renata Remedios, llamada Meme; y Amaranta Úrsula.
José Arcadio Buendía muere atado a un árbol del patio trasero, donde había sido confinado por su locura. Melquíades también muere, pero su fantasma sigue visitando la casa de los Buendía, donde había dejado unos pergaminos escritos en un código secreto que contenían la historia de la familia.
La novela sigue narrando las vicisitudes de los descendientes de los Buendía, entre las que se destacan: el amor prohibido entre Amaranta y su sobrino-nieto Aureliano Babilonia; el secuestro de Meme por los militares tras el asesinato de su amante Mauricio Babilonia; el nacimiento y abandono de Aureliano Babilonia, hijo de Meme; la llegada al pueblo de la compañía bananera, que explota a los trabajadores y provoca una huelga masiva que es reprimida con una masacre; el diluvio que dura cuatro años y ocho meses y arrasa con Macondo; el regreso de Amaranta Úrsula, quien se casa con su sobrino-bisnieto Aureliano Babilonia sin saber que son parientes; el nacimiento y muerte de su hijo Aureliano, quien tiene cola de cerdo; y el desciframiento de los pergaminos por parte de Aureliano Babilonia, quien descubre que son la profecía de la estirpe condenada a cien años de soledad.
